Carcinoma colorettale ereditario senza poliposi - Sindrome di Lynch

HNPCC  hereditary non polyposis colorectal cancer

(Carcinoma colorettale ereditario senza poliposi)

Sindrome di Lynch

 


Indice


Definizione

Cos'è la HNPCC?

Il cancro colorettale ereditario non poliposico (HNPCC) o sindrome di Lynch (4) è una condizione genetica autosomica dominante, causato da una mutazione genica in MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 o EPCAM, associata ad un alto rischio di cancro al colon, ma anche cancro dell'endometrio (il secondo più comune), ovaio, stomaco, intestino tenue, tratto epatobiliare, porzione superiore del tratto urinario, del cervello e della cute.

Il disturbo è stato originariamente descritto come non coinvolgente escrescenze (polipi) nel colon, ma le persone con sindrome di Lynch possono occasionalmente anche avere polipi del colon.

Le sindromi ereditarie del cancro colorettale (1) rappresentano un gruppo fenotipicamente diversificato di disturbi con modelli distinti di ereditarietà nella progenie di un individuo. Negli ultimi decenni, l'espansione dei registri per la familiarità nel cancro e l'avanzamento della genomica hanno portato allo sviluppo di criteri diagnostici clinici per specifiche sindromi ereditarie e alla scoperta di più geni in cui mutazioni germinali predispongono gli individui a manifestazioni neoplastiche associate alla sindrome.

Le sindromi di suscettibilità al cancro colorettale attualmente meglio caratterizzate:

  • sindrome di Lynch (LS),
  • poliposi adenomatosa familiare (FAP),
  • poliposi adenomatosa familiare attenuata (AFAP),
  • poliposi associata a MUTYH (MAP),
  • sindrome di Peutz-Jeghers (PJS),
  • sindrome della poliposi giovanile (JPS),
  • sindrome di Cowden (CS),
  • sindrome di poliposi seghettata (iperplastica),
  • cancro ereditario al pancreas e cancro gastrico ereditario.

Cause

Qual è l'origine della HNPCC?

L'aumento del rischio di questi tumori è dovuto a mutazioni ereditarie che compromettono la riparazione del DNA (MMR: Sistema di mismatch repair) in caso di danno o malfunzionamento.

Il Sistema di mismatch repair (MMR) è un processo cellulare altamente conservato che coinvolge molte proteine e che porta all'identificazione e alla successiva riparazione di basi non corrispondenti, che si sono verificate durante la replicazione del DNA, la ricombinazione genetica, il danno chimico o fisico. Le proteine all'interno del sistema MMR includono MLH1, PMS2, MSH2, MSH6, MLH3, MSH3, PMS1 ed Exo1.

Il deficit di MMR (dMMR) si traduce in un forte fenotipo mutatore noto come instabilità dei microsatelliti (MSI), caratterizzato da polimorfismi di lunghezza diffusa delle sequenze di microsatelliti dovuti allo slittamento della DNA polimerasi. I microsatelliti sono brevi sequenze di DNA ripetute in tandem da una a coppie di basi distribuite in tutto il genoma umano, sia nelle regioni codificanti che non codificanti; a causa della loro struttura ripetuta, sono particolarmente inclini a errori di replica che vengono normalmente riparati dal sistema Mismatch Repair (MMR).

L'instabilità dei microsatelliti MSI è riconosciuto come una delle principali vie cancerogene del cancro del colon-retto (CRC) (leggi anche: cancro del colon, cancro del retto): rappresenta un segno distintivo molecolare del cancro colorettale ereditario non poliposico (HNPCC), noto anche come sindrome di Lynch (LS).

Sintomi

Quali sono i sintomi della HNPCC?

Per la maggior parte delle malattie, i sintomi variano da persona a persona: Dolore addominale, stipsi, affaticamento, emorragia gastrointestinale.

Diagnosi

Come riconoscere la HNPCC?

I tumori con MSI sono più comuni localizzati nel colon destro e sono istopatologicamente caratterizzati da caratteristiche mucinose, linfociti infiltranti il tumore, scarsa differenziazione con un pattern di crescita midollare e una reazione linfocitica simile alla malattia di Crohn. Sono più frequenti nello stadio II e relativamente rari tra i tumori metastatici.

I tumori sporadici si verificano tipicamente nelle pazienti di sesso femminile più anziane, mentre il CRC nel contesto della LS si verifica spesso nei pazienti più giovani (50 anni o meno).

La sindrome di Lynch (spesso definita carcinoma colorettale ereditario non poliposico) è causata dalla mutazione germinale di un gene di riparazione del disadattamento del DNA (MMR), in particolare MLH1 o MSH2. L'identificazione di un caso di sindrome di Lynch ha implicazioni cliniche per circa il 50% dei loro parenti di primo grado.

È quindi importante identificare i soggetti con sindrome di Lynch perché a loro e ai loro parenti può essere offerta la sorveglianza colonscopia, che ha dimostrato di prevenire i tumori e ridurre la mortalità per i portatori di mutazioni germinali patogene.

L'alta frequenza di instabilità dei microsatelliti del DNA (MSI-H) e la perdita di espressione della proteina MMR mediante immunoistochimica (IHC) sono marcatori molto sensibili per identificare i tumori che si verificano nella sindrome di Lynch.

I criteri di Amsterdam sono stati stabiliti per identificare la sindrome di Lynch per famiglie di casi ad alto rischio per scopi di ricerca e sono basati sulla storia familiare del cancro.

Le linee guida Bethesda sono state sviluppate per aiutare a identificare le famiglie della sindrome di Lynch classificando i casi di cancro del colon-retto, presentate in un contesto comunitario, mediante valutazione molecolare utilizzando test MSI o analisi IHC. (3)

L'incorporazione nelle linee guida Bethesda del test per lo stato del DNA MMR nei tumori del colon-retto diagnosticati in età giovanile e / o in associazione con una suggestiva storia personale o familiare è stata progettata per fornire un test sensibile per la sindrome di Lynch escludendo i tumori del colon-retto non dovuti a mutazioni germinali nei geni MMR.

La probabilità che un singolo tumore del colon-retto sia MSI-H è prevista bene dal punteggio MsPath: La patologia può identificare quasi tutti i tumori colorettali MSI-H diagnosticati prima dei 60 anni. (2)

Vedi Punto 4 e 5 per sintetica delucidazione sulle Tabelle dei Criteri di Amsterdam e Linee guida Bethesda.

L'identificazione di MSI- Colorectal cancer è importante, in quanto MSI può servire come strumento di screening per rilevare LS, un marker prognostico per l'esito del paziente e un marker predittivo per la risposta alla chemioterapia e all'immunoterapia.

Terapia

Qual è la terapia per la HNPCC?

Il trattamento del cancro del colon consiste nella rimozione chirurgica della parte interessata del colon (colectomia segmentaria) oppure la rimozione di tutto il colon.

Le persone con sindrome di Lynch dovrebbero sottoporsi a colonscopia di routine ripetuta frequentemente nel corso degli anni.

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Bibliografia e Sitografia

  1. De' Angelis GL, Bottarelli L, Azzoni C, De' Angelis N, Leandro G, Di Mario F, Gaiani F, Negri F. Microsatellite instability in colorectal cancer. Acta Biomed. 2018 Dec 17;89(9-S):97-101. doi: 10.23750/abm.v89i9-S.7960. PMID: 30561401; PMCID: PMC6502181.
  2. Jenkins MA, Hayashi S, O’Shea AM, Burgart LJ, Smyrk TC, Shimizu D, Waring PM, Ruszkiewicz AR, Pollett AF, Redston M, Barker MA, Baron JA, Casey GR, Dowty JG, Giles GG, Limburg P, Newcomb P, Young JP, Walsh MD, Thibodeau SN, Lindor NM, Lemarchand L, Gallinger S, Haile RW, Potter JD, Hopper JL, Jass JR. Colon Cancer Family Registry. Pathology features in Bethesda guidelines predict colorectal cancer microsatellite instability: a population-based study. Gastroenterology. 2007;133(1):48–5.     
  3. Vasen HFA, Mecklin J-P, Khan PM, Lynch HT. The international collaborative group on hereditary non-polyposis colorectal cancer (ICG-HNPCC) Dis Colon Rectum. 1991;34:424–425.
  4. https://en.wikipedia.org/wiki/Hereditary_nonpolyposis_colorectal_cancer
  5. "Sindrome di Lynch | Centro informazioni sulle malattie genetiche e rare (GARD) - un programma NCATS" . rarediseases.info.nih.gov .

Autore: Dr. Federico Maria Mongardini – Medico Chirurgo  - Curriculum Vitae